吃透这篇细胞衰老相关研究机制，提高国自然创新性

之前我们根据数据统计介绍了线粒体动力学这个非常有潜力的中标热点，大家感兴趣的可以去看我们之前的推文：（国自然大数据—这个中标率逐年升高的万金油你竟然还不知道？）。

那今天就给大家介绍另外一个中标率也在逐年上升的热点——细胞衰老。

细胞衰老是一种生物过程，是指细胞在执行其特定功能时逐渐失去其正常结构和功能，并最终导致细胞死亡。这一过程通常与多种生物学和医学领域相关，包括抗衰老研究和细胞治疗等领域。

细胞衰老可以由多种因素触发，包括细胞内部信号传导通路的激活、自由基的损伤、基因表达的变化、细胞外基质环境的改变等。这些因素可以影响细胞的生命周期和功能，导致细胞逐渐失去其正常结构和功能，并最终死亡。

一、细胞衰老的分类

因此，按照细胞衰老的诱发因素，细胞衰老可以细分为：

（1）复制性细胞衰老（Replicative senescence）：是指由于正常细胞因为不断地分裂导致端粒缩短，当端粒DNA缩短到一定程度时（细胞达到正常细胞分裂的极限——Hayflick极限），细胞会自动开启衰老程序。

（2）DNA损伤诱导细胞衰老（DNA damage-induced senescence）：由不可修复的DNA损伤诱导的细胞衰老。

（3）致癌基因诱导细胞衰老[Oncogene-induced senescence (OIS)]：Ras、BRAF等致癌基因的激活，或者PTEN等抑癌基因的失活导致的细胞衰老。

（4）氧化应激诱导细胞衰老（Oxidative stress-induced senescence）：细胞代谢的氧化产物或者已知的氧化剂（如过氧化氢）导致的细胞衰老。

（5）化疗诱导细胞衰老（Chemotherapy-induced senescence）：抗肿瘤药物诱导的细胞衰老。

（6）线粒体功能失调相关细胞衰老[Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)]：线粒体功能障碍导致的细胞衰老。

（7）表观遗传诱导细胞衰老（Epigenetically induced senescence）：DNA甲基化酶抑制剂或者组蛋白去乙酰酶抑制剂诱导的细胞衰老。

（8）旁分泌细胞衰老（Paracrine senescence）：由原代衰老细胞产生的衰老相关分泌表型（SASP）诱导的细胞衰老。

二、细胞衰老与衰老疾病

细胞衰老与衰老疾病之间存在着密切的联系。一方面，细胞衰老可以促进衰老疾病的发生发展。例如，心血管疾病是由于动脉粥样硬化引起的，而动脉粥样硬化又与血管内皮细胞衰老密切相关。另一方面，衰老疾病也可以促进细胞衰老的进程。例如，糖尿病患者的胰岛细胞由于血糖代谢异常而加速衰老，导致胰岛素分泌减少，进一步加重糖尿病的病情。

因此，针对细胞衰老和衰老疾病的研究和干预是十分必要的。目前，已有多种药物和治疗方法被证实可以延缓细胞衰老和衰老疾病的发展，如抗氧化剂、端粒酶抑制剂、基因治疗等。这些方法和药物可以通过抑制或延缓细胞衰老的进程，从而改善患者的生命质量和预后。

三、研究思路

细胞衰老已成为科学研究的热点，随着时间的推移和技术的发展，研究力度和文章数量呈持续增长状态，是基础研究的热门关注点。因此，牛启生物团队认为当前对于细胞衰老也是国自然一大热点方向。相比去年，细胞衰老今年是格外受到青睐。下面我们着重介绍一下衰老相关分泌表型（SASP）和衰老相关分子的变化（分子标志物）以及细胞衰老相关的分子通路

衰老相关分泌表型（SASP）

细胞由于发生衰老现象，从而分泌的一系列的细胞因子，并改变衰老细胞自身或者周边微环境的现象，就被称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP的组成成分取决于刺激来源，包括促炎和抗炎细胞因子，趋化因子，干性因子和基质金属蛋白酶。

衰老细胞通过SASP机制从而将衰老细胞和其周围的细胞微环境联系在了一起，尤其在肿瘤发生过程中，SASP机制被认为具有双重的调控作用。

衰老相关分子的变化（分子标志物）

①衰老相关-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）

SA-β-gal，这个分子的全称是senescence-associated β galactosidase，衰老相关-β-半乳糖苷酶，它是目前应用最为广泛的细胞衰老的标志物之一。

②和细胞周期相关的分子标志物（例如p14、p16、p21等）

细胞衰老的主要的特征之一就是细胞永久性地退出细胞周期。因此很多细胞周期相关蛋白都在细胞衰老过程中起到重要的作用，可以作为细胞衰老的标志物。如CDKN2A基因编码的p14和p16，CDKN1A基因编码的p21。

注：CDKN2A和CDKN1A这两个分子是主要驱动细胞周期终止。

③其他标志物分子，如p53、p27、Rb等。

在研究细胞衰老现象时，需要根据细胞的多种特性综合而全面地分析，从而才能正确判断细胞是否发生了衰老现象。

细胞衰老相关信号通路

从遗传/表观遗传、mRNA水平和蛋白水平三个层面，细胞衰老目前一共汇总了6条关键的信号通路。

在遗传和表观遗传层面，细胞衰老的关键信号通路包括：

1. p16-Rb通路：这条通路涉及到细胞周期调控的关键基因p16和Rb。在衰老细胞中，p16基因的表达会逐渐增加，同时Rb蛋白的活性也会发生改变，这种变化会影响到细胞周期的进展，导致细胞衰老。

2. p53-p21通路：p53是一种重要的肿瘤抑制基因，而p21是p53的下游基因。当DNA损伤积累到一定程度时，p53会活化并诱导p21的表达，p21会抑制细胞周期进展并促使细胞进入衰老状态。

在mRNA水平上，细胞衰老的关键信号通路包括：

3. mTOR通路：mTOR是一种关键的细胞生长和代谢调节因子。在衰老细胞中，mTOR的活性会过度活化，这会导致细胞生长失控和细胞衰老。

4. AMPK通路：AMPK是一种能够感知细胞能量状态的激酶。当细胞能量状态不佳时，AMPK会被激活，它可以通过抑制mTOR通路和促进自噬等作用来促使细胞衰老。

在蛋白水平上，细胞衰老的关键信号通路包括：

5. SASP通路：SASP是指衰老相关分泌表型，它是一组由衰老细胞分泌的炎性因子和趋化因子。SASP可以促进炎症和组织损伤，从而加速细胞衰老和组织衰老。

6. autophagy-lysosome通路：自噬-溶酶体通路是一种细胞内物质循环利用的重要途径。在衰老过程中，自噬-溶酶体通路的活性会降低，这会导致细胞内物质的堆积和细胞衰老。