课题标书要写的是“科学假说”，而不是“科幻小说”

咱们聊一聊临床医学国自然课题申请中的最重要的灵魂----“科学假说的深浅”，时至今日，仍然有很多国自然申报的小伙伴不知道青年、面上的科学假说该如何把握深浅，大抵是由于学术视野、科研知识储备以及标书写作经验大同小异，也是因为根本没看过别人中标的标书长啥样，瞎子摸象、摸着石头过河。

我们通过大几百份的标书审阅经历，发现在国自然标书的科学假说深浅把握上，常常出现以下这样的一些问题：

（一）科学假说太浅，没有任何资助的价值

因为学术视野有限，科研知识储备欠缺，导致“吹牛”能力拉胯，非常老实地读几篇类似的文章，移植一下别人的A基因和B通路，连机制都没有，只聚焦到了A对B的通路调控层次。这种假说，连市级项目的水平都很难达到了吧，99.99%的概率成为炮灰的，只能做分母去了。这种情况要给科学假说做加法！

（二）科学假说太深、太广但并不创新，只是已有知识的堆砌

这种小伙伴，通过读大量的文章，一个青年项目整上了3-4个层次、2-3条明星通路、2-3个临床问题（耐药、转移侵袭、血管生成）的人也大有人在，这不是在申请“青年”，这是在申请“杰青”甚至是“重点项目”，如果遇到“不负责任的专家”，有一些概率能侥幸过关，不过大概率还是要做分母的。这种情况要给科学假说做减法！

（三）科学假说深度和宽度都适当，但最关键的分子互作，缺乏足够的逻辑证明和证据支撑

有一大类的科学假说，从临床问题、功能表型、分子通路上下游的逻辑都很合理，预实验也足够支持假说，但是却留下一个隐患“没有在核心的分子-分子互作”上提供必要的发现逻辑和证据证明。因为你如何因为A→C的过程中，引申出B，做预实验验证？专家说你实验都做完了，资助你还干嘛；生信数据分析？专家说你没做实验，海市蜃楼；通过读文献验证出来的？专家说“那你运气可真好”。

例如你的故事写了一个“lncRNA-X促进转录因子Y促进Z基因的转录”，那么大部分小伙伴，能把X-Y-Z的正负相关性表达的很清楚，也许也知道“挽救实验”来证明上下游的具体作用，但是如果专家提出来“既然X-Y-Z能互作，那么X-Y结合的原理是什么？Motif是什么？”“Y-Z的结合序列的特异性怎么证明？”“X-Z之间的结合机制又是什么？证据在哪里？如果你之后做不出来，该怎么结题？”。

那么这里的撰写逻辑可以这样解决：XYZ，无非就是DNA、RNA、蛋白，那么结合知名的预测数据库和部分的分子互作实验，去证明RNA-蛋白、蛋白-蛋白、DNA-蛋白、RNA-DNA和RNA-RNA实验，针对不同的分子结合类型，分别去寻找相对应的分析方法和实验手段。

例如RNA-蛋白的结合采用“RNA-IP、RNA-pulldown、分段表达、EMSA、RNA消化酶的抵抗实验”等实验方法去证明RNA-蛋白的结合。以此类推。

（四）有些人的“科学假说”像极了一个“科幻小说”

所以牛启生物团队里的老师们墙裂建议：一个青年项目的科学假说深度，包含1-2个新的科研热点，外加您自己的文章基础明星分子和通路，即可；而一个面上项目则相当于2个青年的当量。不用强行蹭热点，反而适得其反。

也见过有一类国自然标书，过于科幻，具体体现在完全没有延续性，各种热点都具备，科学假说每个环节都是一带而过，没有过于深入的探讨。

举个例子，如果青年项目同时具备以下热点，显然太过科幻，显得很不真实：

细胞通讯、LncRNA、外泌体、泛素化、明星通路、免疫调控；

肠道菌群、肝肠轴、中药、m6A、铁死亡；

糖酵解、乳酸化修饰、circRNA、转录因子、线粒体自噬；

中性粒细胞诱捕网、血管生成、组蛋白修饰、细胞自噬、转移侵袭、耐药；

。。。。。上面哪一个做得出来，都是CNS级别的文章了吧。

蹭热点虽然非常重要，但是一个青年项目，这么多热点纳入进来，铺垫、逻辑梳理和证据提供上面，于是得有多少才能支撑整个标书，科学假说的合理性会有很大的困难，只要专家负点责任，会提出大量不利于你的问题。

所以说基金委让你写的是“科学假说”，而不是让你写“科幻小说”“神话小说”。